داستان بازی به ۶ سال پس از رویدادهای پس از نابودی شهر مشهور راکون مربوط میشود. شخصیت اصلی بازی لیان اسکات کندی است که در سری دوم بازی رزیدنت ایول در کنار کلر ردفیلد بود. در پایان آن بازی، لیان اس. کندی مجبور شد تا برای دولت ایالات متحده کار کند. مدتی بعد و پس از ورود به تیم حفاظت از رئیس جمهور ایالات متحده و خانوادهاش، باید نخستین ماموریت خود را در قالب این مسئولیت جدید انجام دهد. دختر رئیس جمهور آمریکا توسط گروهی نامشخص ربوده شدهاست. لیان، شخصی است که باید او را نجات داده و به وطن بازگرداند. اطلاعات جاسوسی نشان میداد که دختری که بسیار شبیه اشلی است در یک روستای اسپانیایی دیده شدهاست. لیان خود را به این روستا رساند و درگیر کابوسی جدید شد. با پیشبرد داستان مشخص میشود که گروهی مذهبی به نام لوس ایلامینادوس (به فارسی: برترین روشنفکران)، اشلی گراهام را ربودهاست. این گروه مذهبی، برای گسترش پیروان خود از انگل لاس پلاگاس (به فارسی: آفت و بلا) استفاده میکرد. کنترل کامل فکر و رفتار هر موجودی که به این انگل مبتلاست، در اختیار رهبران گروه لوس ایلامینادوس خواهد بود. مبتلایان به این انگل، دیگر یک زامبی نیستند؛ آنها لوس گانادوس (به فارسی: گله گاو) نام دارند. اسموند سدلر رهبر اصلی این گروه در سدد بود، تا به این وسیله مذهب خود را گسترش دهد و توازن قدرت در دنیا را از دولت امریکا گرفته و به خود منتقل کند، به همین دلیل گروه مذهبی او دختر رئیس جمهور را ربودند، تا با وارد کردن انگل به بدن او، قدرت خودشان را به رخ دولت آمریکا بکشانند. لیان در ادامه با شخصی به نام لوئیس سرا آشنا میشود که پیش از این یک پلیس در شهر مادرید بود، اما اینک به عنوان یک دانشمند برای گروه ایلامینادوس کار میکند. البته لوئیس از همکاری با این گروه دست میکشد و برای نابودی آن، به لیان کمک میکند. سرانجام لیان اس. کندی، اشلی را پیدا میکند و به همراه او در تلاش برای خروج از آن مکان برمیآید. لیان در جریان تلاش خود، تمام پیروان انگلی این مذهب را به همراه رهبرشان نابود کرده و سرانجام با اشلی به سمت وطن برمیگردد.
نکتههای دیگر دربارهی داستان این بازی حضور ایدا وانگ و جک کراوزر در بازی است. ایدا همانند داستان رزیدنت ایول ۲ ماموریتی از طرف وسکر داشت. او باید نمونهی انگل لاس پلاگاس را برای سازمان به دست میآورد. او سرانجام موفق به این کار شد؛ پس از نابود شدن سدلر نمونهی انگل به دست لیان افتاد اما ایدا با تهدید، آن را از لیان گرفته و سپس فرار میکند. جک کراوزر نیز که پیش از این در یک ماموریت در کنار لیان بود، اینک برای سدلر فعالیت میکند. او در نهایت پس از چند مبارزه با لیان کشته میشود؛ این سرانجام او نبود و کراوزر سرانجام توسط ایدا نابود میشود. لوئیس نیز، پس از دراختیار گذاردن قرصهای مخصوصی به لیان، جان خود را از دست میدهد. او به شدت توسط سدلر مجروح شده بود
آغاز رخدادهای این بازی، یک روز پیش از رخدادهای بازی رزیدنت ایول ۲ و پایان داستان آن، دو روز پس از رویدادهای بازی رزیدنت ایول ۲ است. شهر راکون در طغیان ویروس تی است و جیل که از افسران پیشین گروه استارز بود؛ در تلاش است تا از شهر فرار کند. در جریان این تلاش، او با کارلوس اولیویرا که یکی از اعضای تیم U.B.C.S است ملاقات میکند. آمبرلا، برای مهار طغیان و نجات بازماندگان و پژوهشگران خود در شهر راکون، تیمی از U.B.C.S را در این شهر مستقر نمود. این تیم در رسیدن به هدفهای خود ناکام ماند و بیشتر اعضای آن (۱۵۰ تا ۲۰۰ نفر)، به نوعی نابود شدند. کارلوس به همراه چند همرستهٔ دیگر خود، همچون نیکولای گینوائیف و میخائیل ویکتور به پیشبرد ماموریت خود در شهر میپرداخت که در میان آنها، نیکولای به عنوان سردستهٔ تیم، اهداف خودخواهانهای در سر میپروراند.
در اینمیان، شرکت آمبرلا با فرستادن نمسیس تصمیم داشت تا تمامی افسران گروه استارز را نابود کند. از دیدگاه آمبرلا، استارز بانی اصلی رسوایی شرکت آمبرلا بود. نمسیس در اداره پلیس شهر راکون با جیل روبهرو شد. نمسیس، نخست به سوی براد ویکرز حمله کرد و او را به راحتی از پای درآورد و سپس به جیل حمله نمود. این آغاز یک تعقیب و گریز طولانی مدت بود. جیل در چند قسمت از بازی مجبور بود تا از فرار دست کشیده و با نمسیس مبارزه کند، اما نمسیس با هر شکست نیز برمیخواست و به جیل حمله میکرد. در ادامه جیل متوجه میشود که میتواند با خبر کردن هلیکوپتر از طریق برج ساعت کلیسا، از شهر فرار کند و به کمک نیکولای فهمید که قطاری وجود دارد و میتواند آنها را به این ناحیه برساند. اما نیکولای قطار را دستکاری کردهبود (بسته به واکنشهای متفاوت بازیباز، نیکولای ممکن است زنده مانده و یا کشته شود.) به همین دلیل به جای برج ساعت در جایی نزدیک آن، به دیوار برخورد میکند جیل با تلاشهای فراوان به برج ساعت میرسد و هلیکوپتر را خبر میکند، اما با شلیک موشکی توسط نمسیس، هلیکوپتر از بین رفته و جیل دچار ویروس میشود. دراین میان کارلوس، پادزهر را یافته و جیل را نجات میدهد. در ادامه کارلوس متوجه شد که از جانب دولت آمریکا، برای پاکسازی شهر راکون، یک فروند بمب هستهای به سمت شهر فرستاده شدهاست. کارلوس این موضوع را به اطلاع جیل رساند. با شنیدن این خبر، جیل به تکاپوی بیشتری برای خروج از شهر افتاد، اماهمچنان نمسیس در تعقیب او بود. کارلوس توانست تا یک دستگاه بالگرد را برای گریز از شهر فراهم کند. جیل نیز سرانجام و پیش از وارد شدن به بالگرد، آخرین مبارزهٔ خود را با نمسیس انجام داد و او را با کمک اسلحه لیزری نابود کرد. درپایان، جیل و کارلوس موفق شدند، تا به همراه بری بارتون و با کمک بالگرد از شهر بگریزند. پس از فرار این سه نفر، شهر راکون، توسط بمب هستهای از نقشهٔ جغرافیایی ایالات متحده پاک شد.
در سال ۱۹۸۸، و پس از کشف نهایی ویروس تی، اوزول ای اسپنسر دستور قتل دانشمند برجسته شرکت آمبرلا، جیمز مارکوس را صادر کرد. ویلیام برکین و آلبرت وسکر که از شاگردان مارکوس بودند، ماموریت این قتل را برعهده داشتند.
آن دو مارکوس را کشتند اما، زالوی ملکه وارد بدن مارکوس شد و مانع از مرگ وی شد. این رخداد از چشم برکین و وسکر پنهان ماند. پس از ده سال و در سال ۱۹۹۸، مارکوس توسط زالوی ملکه، به شکل کامل احیا شد و به تلافی حرکت اوزول ای اسپنسر، تصمیم به انتقام از شرکت آمبرلا گرفت. او بدین منظور، ویروس تی را در کوهستان آرکلی شایع ساخت و رفته رفته این حرکت او، کوهستان را به طغیان کشاند.
کوهستان آرکلی، مدخل ورودی به شهر راکون و مکانی است عمارت اسپنسر در آن قرار گرفته است. پس از شیوع ویروس تی، موجودات زنده به زامبی تبدیل میشدند و رخدادهای ناگواری را برای ساکنان کوهستان آرکلی رقم میزدند. این رخدادها، سبب شد تا تیم براووی گروه استارز، به عنوان نخستین تیم، مامور تحقیقات در رابطه با این رویدادهای ناگوار باشد. آلبرت وسکر که رئیس گروه استارز بود، پیش از این، با ویلیام برکین به توافق رسیده بود تا از آمبرلا جدا شوند و مستقل از این شرکت فعالیت کنند. از این رو، وسکر در این فکر بود تا از انتقامگیری مارکوس، به سود خود استفاده کرده و از این شرکت جدا شود. فرستادن تیم براوو و پس از آن تیم آلفا، در جهت رسیدن به این هدف و سنجش مخلوقات ویروس تی، توسط زبدهترین افراد بود
ویلیام برکین، دانشمند برجسته شرکت آمبرلا سرانجام موفق به کشف ویروس جی شد. او و آلبرت وسکر درتلاش بودند تا از شرکت آمبرلا جدا شده و فعالیت خود را به شکل مستقل از این شرکت پیگیری کنند. در همین راستا، برکین مایل بود تا ویروس کشف شده توسط خود را، به ارتش ایالات متحده بفروشد. اوزول ای اسپنسر از این ماجرا با خبر شد و کریستین هانری را مامور ضبط ویروس جی، برای شرکت آمبرلا انتخاب نمود. هانری نیز با فرستادن هانک به شهر راکون و آزمایشگاه زیرزمینی آمبرلا در این شهر، او را مامور بازپس گیری نمونههای ویروس جی قرار داد. هانک یک نظامی زبده بود. او و تیمش، پس از ورود به آزمایشگاه ویروس را طلب کردند اما پس از یک درگیری، مجبور به تیراندازی به ویلیام برکین شدند و نمونههای ویروس جی و تی را ضبط کردند. برکین یک نمونه از ویروس جی را که دراختیار داشت به خود تزریق کرد و در ادامهف با جهشهای ژنتیکی گستردهای مواجه شد. جهشهایی که ساختار او را دچار تغییرات گشتردهای نمود. او در پی انتقام از هانک و تیم او برامد و در جریان این کار، به صورت تصادفی، ویروس تی در فاضلاب آزمایشکاه و اندکی بعد در فاضلاب شهر راکون شیوع یافت. این رخداد سبب شد تا در مدت زمان بسیار کوتاهی، همه موجودات زنده و شهروندان شهر راکون، به زامبی تبدیل شوند و رفته رفته اندک شهروند سالمی بود که مورد گزش زامبی قرار نگرفته باشد. بدین ترتیب، شهر راکون دچار یک طغیان عمومی شد.
داستان بازی رزیدنت ایول ۲ در ۲۹ سپتامبر ۱۹۹۸، یعنی دو ماه و پنج روز پس از رویدادهای رزیدنت ایول ۱ میباشد. پس از طغیان شهر راکون و در این زمان دو شخصیت وارد ماجرا میشوند: پلیس تازه کاری به نام لیان اسکات کندی که اولین روزهای کارش را سپری میکند بی خبر وارد شهر شده و با یک زامبی نیمه جان روبرو میشود. بعد از میان بردن آن به ششکل اتفاقی با دختری جوان به نام کلر ردفیلد آشنا میشود. کلر، خواهر کریس ردفیلد، و یک دانشجوی ۱۹ سالهاست که برای دیدن برادرش به شهر راکون آمدهاست. هر دو با اتومبیل پلیس در حال فرار از منطقه هستند که ناگهان یک زامبی که در عقب خودرو بیهوش بوده سر بر میاورد و با آنها درگیر میشود لیان ترمز شدیدی میکند و زامبی به بیرون پرتاب میشود اما یک کامیون با سرعت در تعقیب آنهاست و سعی در از بین بردن آنها دارد لحظه کوتاهی قبل از این که کامیون به اتوموبیل برخورد کند لئون و کلر به بیرون میپرند و از اینجا دو کاراکتر بازی از هم جدا میشوند و قرار ملاقات خود را در ساختمان اداره پلیس راکون سیتی میگزارند. لیان و کلر به گونهای متفاوت خود را به اداره پلیس شهر راکونR.P.D رساندند.
کلر ردفیلد
کلر پس از ورود به ساختمان پلیس، همانی را میبیند که انتظارش را داشت، ساختمان پلیس نیز در تسخیر زامبیها است و پلیسها و افسرها، خود به خون آشام تبدیل شده بودند. کلر در جستجوی برادرش بود که در این زمان او با یک افسر پلیس به نام ماروین براناف ملاقات میکند، ماروین از چگونگی شیوع ویروس در اداره پلیس با کلر صحبت میکند، و به کلر میگوید که کریس در این باره به آنها هشدار داده بود. کلر خود را به دفتر گروه S.T.A.R.S رسانده و بر روی میز کار برادرش یک دفترچه از او را پیدا میکند، که در اینجا متوجه میشود که برادرش از شهر خارج شدهاست. کلر در ادامه با شری برکین، دختر ویلیام برکین رو به رو میشود. شری که یک دختر بچهٔ کوچک است در آغاز از کلر ترسیده و از او فرار میکند. با پیشبرد بازی شری با کلر همرا میشود و برای خروج از شهر با هم، تلاش میکنند. کلر و شری خود را به آزمایشگاه فوق محرمانه آمبرلا در شهر راکون که در اعماق زمین بود رساندند و با دنیایی جدید در زیر خاک آشنا شدند. کلر در ادامه با ویلیام برکین که پس از تزریق ویروس G (که خودش آن را کشف کرده بود) به خودش، به یک هیولا تبدیل شده بود رو به رو شد و با او مبارزه کرد و او را برای بار نخست شکست داد، اما این پایان ماجرا نبود و کلر چندین بار دیگر نیز با او مبارزه کرد. هر بار ویلیام یک مرحله تکامل یافته تر و خطرناک تر از گذشته میشد. در نهایت کلر موفق شد تا این هیولا را که دیگر بسیار بزرگ و ترسناک شده بود را نابود کند.در پایان، کلر، شری و لیان که پیش از او در قطار بودند، از شهر خارج شدند.
لیان اس کندی
لیان از یک ورودی دیگر خود را به ادارهٔ پلیسی میرساند که قرار بود از آن پس در آنجا خدمت کند. ولی او در آغاز ورود خود به اداره پلیس با زامبیها روبه رو شد، همکارانش به خون آشام تبدیل شده بودند. با پیشبرد بازی، لیان برای نخستین بار با ایدا وانگ رو به رو میشود. ایدا از طرف یک سازمان نا مشخص، ماًمور شده بود تا به هر شکل ممکن ویروس G را پیش از نابودی شهر به دست بیاورد. ایدا به لیان به گونهای دیگر وانمود کرد که برای پیدا کردن دوستش، ((جان)) وارد اداره پلیس شده و از لیان درخواست کمک کرد. لیان از همهٔ رویدادهایی که در شهر رخ داده بود و از جریان ویروسها بی اطلاع بود. او فقط یک پلیس تازه کار بود. آن دو در تلاش برآمدند تا از شهر خارج شوند. با پیشبرد بازی ویروس G به دست لیان میافتد و ایدا آن را از لیان طلب میکند. در این زمان آنت برکین (همسر ویلیام و مادر شری برکین، که پژوهشگر آمبرلا نیز بود) به طرف آن دو تیر اندازی میکند و بعد خودش میمیرد، ایدا پس از تیر اندازی در حال سقوط بود که توسط لیان از سقوط نجات یافت، اما با اصرار ایدا، دست لیان را رها و سقوط کرد. لیان نیز ویروس را به پایین پرتاب کرد. در ادامه لیان پیش از راه اندازی قطار با آخرین هیولا رو به رو میشود. پس از چند لحظه از گذشتن نبرد، زنی نامشخص یک پرتابگر راکت دستی برای لیان میاندازد و لیان به کمک آن، هیولا را نابود میکند. آن زن ایدا بود و لیان متوجه شد که ایدا زندهاست و ویروس G را نیز به دست آوردهاست. لیان با راه اندازی قطار با کلر و شری از شهر خارج میشوند.
بازی در 24 ژولای 1998 آغاز میشود...
اعضای تیم Alpha S.T.A.R.S برای یافتن اعضای تیم براوو که در حین تحقیق و بررسی در مورد جسد ها و موجودات عجیب متعدد در کوهستان های آرکلی گم شده اند به آنجا میروند.اعضای تیم آلفا متشکل از شش نفر از بهترین اعضای استارز بودند:
آلبرت وسکر|فرمانده اصلی
براد ویکرز|خلبان
جوزپ فراست|سرپرست تعمیرات و کارهای فنی
بری برتون|پشتیبانی و مسئول اسلحه
کریس ردفیلد|تیرانداز ماهر
جیل ولنتایـن|امنیت و قفل شکن
اعضای گروه آلفا بعد از مشاهده دودی که از جنگل بیرون می آید فرود میایند و سرگرم بررسی و جستجو میشوند.جوزپ فراست جسد خلبان تیم براوو را پیدا میکند اما در همین لحظه توسط سگ های وحشی که رفتاری غیرعادی داشتند کشته میشود.براد ویکرز با دیدن این صحنه سریعا با هلیکوپتر تیم فرار می کند.
سگ ها به سمت جیل حمله میکنند.جیل از این صحنه شوک شده بود و خشکش زده بود که در همین لحظه کریس ردفیلد سگ هایی که قصد حمله به جیل را داشتند را میکشد.سپس چهار نفر باقی مانده یعنی آلبرت وسکر ، بری برتون ، کریس ردفیلد و جیل ولنتایـن با سرعت به عمارت اسپنسر فرار میکنند در حالی که نمیدانند چه چیزی انتظارشان را میکشد...
آنها به سرعت به داخل عمارت میروند و در عمارت را میبندند تا سگ ها نتوانند به آنجا نفوذ کنند. ناگهان متوجه ناپدید شدن بری میشوند.
به قسمتی از مکالمات آنها توجه کنید :
-جیل : چه اتفاقی داره میفته ؟!
-کریس : بری ! بری کجاســت؟!
-وسکر : وای ! من متاسفم ... شاید اون...
-جیل : نه... نه ...
ناگهان صدای شلیکی شنیده میشود. کریس داوطلب میشود که به بررسی صدا بپردازد. کاپیتان وسکر قبول میکند و میگوید من و جیل هم همینجا میمانیم.
-جیل : کریــس ... مراقب خودت باش...
کریس درب اتاق را باز میکند و بعد از عبور از اتاق ناهار خوری به انتهای راهرو میرود.ناگهان با منظره ای حال به هم زن و زننده و البته ترسناک برخورد میکند! یک زامبی در حال خوردن یک جسد است !
زامبی متوجه کریس میشود و به طرف او میاید.کریس با چاقوی خود او را از بین میبرد.
بعد از از بین بردن زامبی به بررسی جسد میپردازد.
پس از بررسی متوجه میشود جسد متعلق به Kenneth از تیم براوو است.
او برای گزارش دادن این اتفاق به هال برمیگردد.
اما اثری از وسکر و جیل نیست! او آن هارا صدا میزند ولی خبری از آن ها نیست !
ناگهان او تفنگ جیل را روی زمین میبیند! آن را بر میدارد و به طبقه بالا میرود...
او پس از مبارزه با چندین زامبی به جستجو در طبقه بالا می پردازد.او وارد تک تک اتاق ها میشود تا شاید اثری از جیل و وسکر پیدا کند...
ناگهان بعد از وارد شدن به یک اتاق اسپری فلفلی به صورت او پاشیده میشود و به شدت چشم او را میسوزاند ! او ابتدا فکر میکند یک زامبی این کار را کرده است ولی متوجه میشود کسی که که اسپری فلفل را به سوی او پاشیده است یک دختر وحشت زده است!
دختر متوجه اشتباه خود میشود و معذرت خواهی میکند.اسم دختر ربکا چمبرز از تیم براوو است.
دختر بعد از معرفی خود از کریس میپرسد آیا میخواهد کمکش کند؟